Relis: Sikkerhetsvurdering av parabener

RE LIS m Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 (f)RELIS Midt-Norge Vest PROOU5ENTUAVHEN616 lE6EMIODELINFORMA5JON Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.r1?ll5:,.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Sikkerhetsvurdering av parabener Spørsmål til RELIS På grunn av omtale i media, har RELIS fått spørsmål om sikkerhet og hormonelle virk. ninger av parabener (konserveringsmidler) Parabener er en samlebetegnelse for parahydroksibensosy.reestere (inkludert metyl-, etyl-, propyl-, butylparaben m.fl.). Disse har antibakterielle og antifungale egenskaper over et pH-område fra fire til åtte. Aktiviteten øker med lengden av alkylgruppen, men da vil samtidig vannløslig.heten avta. Bedre vannløslighet kan oppnås ved å bruke natriumsaltet og ved å kombinere to parabener med kort alkylkjede (]).Metyl-og propylparaben er mest anvendt, og ofte i kombinasjon (2). På grunn av deres egnede kjemiske egenskaper har parabe.ner vært brukt som konserveringsmiddel i mat i over 50 år. De finnes i over 13000 forskjellige kosmetiske preparater, samt i en rekke emulsjoner og flytende legemidler (2). Kon.sentrasjonen som anvendes i legemiddelformuleringer er normalt opp til 0,25 prosent(]). I en oversiktsartikkel fra 2004(3) finner vi at det er utført analyser av innholdet av parabener i forskjellige kropps.pleieprodukter hvor deklarert mengde ikke alltid stemmer overens med faktisk innhold, samt at metylparaben er det parabenet som oftest er brukt. Parabener blir absorbert og metabolisert. De akkumuleres ikke i kroppen. Hovedmetabolittene blir utskilt i urin som parahydroksibensosyre, samt glycin-, glukuron-og svovel.syrederivater av parahydroksibensosyre (2). Det finnes oversiktsartikler som beskriver sikkerhetsaspek.ter for både metyl-og propylparaben (2,3). Disse konklude.rer med at stoffene har lav eller ingen toksisitet og at gren-sen for akseptabelt daglig inntak trolig trygt kan heves fra ti mg/kg til 55 mg/kg for parabener. De bivirkningene som er assosiert med parabener er i all hovedsak hypersensitivi.tetsreaksjoner, da primært hvor parabenholdige produkter er applisert på sprukken eller ødelagt hud. Parabenholdige produkter bør ikke nyttes på hudtransplanterte områder. Mennesker har inntatt to g/dag peroralt i en måned både av metyl-og propylhydroksibensoat uten å rapportere bivirk.ninger (2,4). Metyl-og propylparaben har ikke vist muta.gene, karsinogene eller teratogene effekter (2). Hormoneffekter av parabener Parasubstitusjonen av den aromatiske ringen, som man ser hos parahydroksibensosyreestere, er en viktig forutsetning for østrogeneffekt av flere kjemikalier (4). Parabener og de.res hovedmetabolitt parahydroksibensoat kan binde seg til østrogenreseptorer i in vitra modeller, men effekten er mak.simalt 10 000 ganger mindre enn for østradio! avhengig av lengden av alkylgruppen i esteren (2). Det er også vist at bu.tyl-og isobutylparaben øker genekspresjonen av progeste.ronreseptoren. Overføring av disse in vitra-og dyreforsøk til humane effekter er foreløpig tvilsom (5). På bakgrunn av parabeners østrogenlignende effekt har det vært diskutert om disse kan medføre brystkreft hos kvinner. I en studie ble 20 prøver fra humane brystkreft.svulster analysert for innhold av parabener. Studien viste en gjennomsnittlig parabenkonsentrasjon på 20,6 ng/g svulst. Av de forskjellige undersøkte parabenene var mengden av metylparaben høyest. Det vites ikke om parabenene har vært inntatt oralt eller topikalt, eller hvilke mengder som er UTPOSTEN NR.5 • 2005 RE LIS inntatt. Det spekuleres videre i at den høye forekomsten av me.tyl para ben enten kan skyldes at metylparaben er mest brukt el.ler at metylparaben har en lavere metabolisme via hydrolyse enn de andre parabenene. Forfatterne presiserer at det er viktig også å analysere normalt brystvev for parabener for å se om det er forskjeller i akkumulerte verdier (6). Det er altså foreløpig uklart om det er en sammenheng mellom innhold av parabener i kroppspleieprodukter, legemidler og mat og utvikling av brystkreft hos kvinner. Per i dag finnes det ikke studier som bekrefter denne sammenhengen (2). Hos hannrotter har man sett at det ikke var noen behandlings.relaterte forskjeller i vekt av testikler etter 4 ukers eksponering for propylparaben, man så derimot at det nedsatte spermiepro.duksjonen og serumtesteron i et doseavhengig forhold. Høyeste dose gitt i studien tilsvarer høyeste akseptable dose av parabener i EU og Japan (ti mg/kg/dag) (7). Forfatterne konkluderer vi.dere med at mer detaljerte studier er nødvendige for å få kart.lagt parabenenes effekt på mannlige kjønnsorganer. I 2004 vurderte Folkehelseinstituttet, på bakgrunn av den gang kjent informasjon, at parabener er trygge å bruke (8). Konklusjon Parabener er mye brukt som konserveringsmiddel i mat, kos.metikk og legemidler. Disse stoffene er antatt å være ikke-tok.siske. Man har funnet at deklarert mengde av parabener i kos.metiske produkter ikke alltid stemmer overens med faktisk innhold av disse. Det er vist at parabenene og dens hovedmeta.bolitt (parahydrookibensoat) har noe østrogenlignende effekt, men om dette har klinisk betydning hos mennesker er forelø.pig svært usikkert. Vår gjennomgang støtter Folkehelseinsti.tuttets vurdering fra 2004 av at para bener er trygge å bruke. Børge M. Larsen og Vigdis Solhaug, REL!S ØST, rådgivere, cand. pharm Referanser: 1.Sweetman SC, editor. Martindale. The Complete Drug Reference 2005; 34th ed.: 1183-1184. 2.Soni MG, et al. Safety assessment of p-hydroxybenzoic acid (para.ben). Food Chem Toxicol 2005; 43: 985-1013. 3. Harvey PW, Darbre P. Endocrine disrupters and human health: Could oestrogenic chemicals in body care cosmetics adversely affect breast cancer incidence in women? A review of evidence and call for further reasearch. J Appl Toxicol 2004; 24: 167-176. 4.RELIS database 2004; spm.nr. 1243, RELIS Midt-Norge ( www .relis.no/database) 5.Pugagazhendi et al. Oestrogenic activity of p-hydroxybenzoic acid (common metabolite of paraben esters) and methylparaben in humanbreast cancer cell lines. J Appl Toxicol 2005; 25: 301-309. 6. Darbre PD et al. Concentrations of parabens in human breast tumours. J Appl Toxicol 2004; 24: 5-13. 7.Oishi S. Effects of propyl paraben on the male reproductive system. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1807-1813. 8. Nytt fra folkehelsa 2004; 3 (6): 17. mars 2004. UTPOSTEN NR.5 • 2005 Ebixa -Verdt å huske på! memantine C Ebixa "Lundbeck" Middel mot demens ATC-nr.: N06D X01 Dråper, oppløsning 10 mg/g: 7 g inneh.: Memantinhydroklorid 10 mg. tilsv. meman.tin 8,31 mg, kaliumsorbat (E 202), sorbitol, renset vann. Tabletter, filmdrasjerte 10 mg: Hver tablett inneh.: Memantinhydroklorid 10 mg tilsv. memantin 8,31 mg, laktose, hjelpe.stoffer. Med delestrek. Indikasjoner: Behandling av pasienter med moderat alvorlig til alvorlig grad av Alzheimers sykdom. Dosering: Behandlingen bør initieres og veiledes av lege med erfaring i diagnostise.ring og behandling av Alzheimers demens. Behandlingen skal bare igangsettes hvis en omsorgsperson er tilgjengelig og jevnlig kan monitorere pasientens legemiddelinntak. Diagnostisering bør gjøres i tråd med gjeld.ende retningslinjer. Voksne/eldre: Maks. daglig dose er 20 mg. Risikoen for bivirkninger reduseres ved å gradvis øke dosen med 5 mg pr. uke i de første 3 ukene opp til vedlikeholdsdose på følgende måte: Behandlingen bør begynne med 5 mg daglig (en 1/2 tablett/10 dråper om morgenen) i den første uken. 10 mg daglig i den andre uken (en 1/2 tablett/10 dråper 2 ganger om dagen) og 15 mg daglig i den tredje uken (1 tablett/20 dråper om morgenen og en 1/2 tablett/10 dråper på ettermiddagen) anbefales. Fra den fjerde uken fortsettes behandlingen med en anbe.falt vedlikeholdsdose på 20 mg daglig ( 1 tablett/ 20 dråper 2 ganger om dagen). Kan tas uavhengig av måltider. Ved moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 40-60 ml/minutt/1,73m2) anbefales maks. 10 mg. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for memantin eller et eller flere av hjelpe. stoffene. Forsiktighetsregler: Forsiktighet utvises hos pasienter med epilepsi. Samtidig bruk av N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister som amantadin, ketamin eller dekstrome. torfan bør unngås pga. økt risiko for bivirk.ninger. Overvåkning av pasienter ved til.stander med økt pH-verdi i urin (f.eks. dras.tiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kost.hold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler, rena! tubulær acidose {RTA) eller alvorlige urin.veisinfeksjoner med Proteus bacteria) kan være nødvendig. Pga. begrenset erfaring bør pasienter som nylig har hatt hjerteinfarkt, ubehandlet kongestiv hjertesvikt {NYHA Ill- Referanser: IV) eller ukontrollert høyt blodtrykk over.våkes nøye. Moderat alvorlig til alvorlig Alzheimers sykdom pleier vanligvis å ned.sette evnen til å kjøre motorkjøretøy og betjene maskiner. I tillegg kan memantin endre reaksjonsevnen, slik at dagpasienter bør informeres om å være spesielt opp.merksomme når de kjører motorkjøretøy eller betjener maskiner. Interaksjoner: Memantin har potensiale til å interagere med medikamenter med anti.kolinerg effekt. Effektene av barbiturater og neuroleptika kan bli redusert. Samtidig administrering av memantin med spasmoly.tiske stoffer som dantrolen eller baklofen, kan modifisere deres effekter og dose.justering kan være nødvendig. Samtidig bruk av memantin og amantadin, ketamin og dekstrometorfan bør unngås pga. risiko for farmakotoksisk psykose. Andre legemidler som cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinin og nikotin innebærer en mulig risiko for økte plasmanivåer. Redusert ekskresjon av hydroklortiazid eller kombinasjonspreparater med hydroklortiazid er mulig. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Risiko ved bruk under graviditet er ikke klar.lagt. Preparatet bør derfor ikke brukes under graviditet uten at det er helt nødvendig og etter nøye vurdering av nytte/risiko. Overgang i morsmelk: Risiko ved bruk under amming er ikke klarlagt. Det er ikke kjent om memantin skilles ut i morsmelk hos mennesker, men med tanke på hvor lipofilt stoffet er, antas dette å forekomme. Kvinner som tar memantin, bør ikke amme. Bivirkninger: Bivirkningene er vanligvis milde til moderat alvorlige. Hyppige (> 1/100}: Sentralnervesystemet: Hallusin.asjoner, forvirring, svimmelhet, hodepine og tretthet. Mindre hyppige: Gastrointestinale: Oppkast. Psykiske: Angst. Sirkulatoriske: Hypertoni. Urogenitale: Cystitt, økt libido. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: I ett tilfelle av suicidal overdose overlevde pasienten inntaket av opptil 400 mg memantin {oralt) med virkninger på sentral.nervesystemet {f.eks. rastløshet, psykose, visuelle hallusinasjoner, kramper, somno. lens, stupor og tap av bevissthet) som gikk tilbake uten varige men. Behandling: Bør være symptomatisk. Oppbevaring og holdbarhet: Dråper: Åpnet flaske bør brukes innen 3 måneder. Pakninger og priser pr. 1. mars 2005: Dråper: 50 g kr 795,70, 100 g kr 1557,10. Tabletter: 30 stk. kr 556,00, 50 stk. kr. 811,90, 700 stk kr )589,40. Basert på godkjent SPC, SLV juni 2002 1. Wimo A, Winblad B, Sttiffler A, et al. Resource utilisation and cost analysis of memantine in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. PharmacoEconomics 2003; 21 (5): 1-14. 2. Reisberg B, Doody R, Sttiffler A. et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. New Engl J Med 2003; 348: 1333-1341. H. Lundbeck A/S Lysaker Torg 12 Postboks 361 N-1312 Lysaker Tel +47 6752 9070 Fax +47 6753 7707 www.lundbeck.no Ebixa'" -medisinen som dine Alzheimer.pasienter stoler på at du skal huske.